Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике

Подготовка к исследованию

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Необходимо следовать общим правилам подготовки к исследованиям.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:

1. Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи.

2. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

3. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

4. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

Полиморфизм генов гемостаза 4 фактора — лейденская мутация (мутация фактора V), мутация гена протромбина, мутация MTHFR, мутация PAI-I

Артикул 00325

Блок состоит из 4 показателей:

ген протромбина (II фактор, G20210A)	лейденская мутация (ген фактора V, G1691A)
ген МТГФР (MTHFR, C677T)	ген активатора плазминогена (PAI-I, 675 5G/4G)

Какой анализ сдавать — 4 или 12 факторов?

Варианты генов системы гемостаза делятся на более частые и редкие. Традиционно считается, что более частые варианты генов, предрасполагающие к развитию тромбозов — это соответствующие полиморфизмы генов MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), протромбина, PAI-I, фактора V (лейденская мутация), входящие в блок «Полиморфизмы генов системы гемостаза, 4 фактора». Это обследование выявляет достаточно большой процент проблем. Но иногда за рамками этого стандартного обследования остаются скрытые факторы, которые могут осложнять течение беременности, прием контрацептивов, хирургические вмешательства, поэтому для получения большей информации о потенциальных рисках желательно сдавать анализ «Полиморфизмы генов системы гемостаза, 12 факторов».

Если Вы ни разу не сдавали анализ «Полиморфизмы генов системы гемостаза» — сдайте полный блок из 12 показателей!

Показания к сдаче анализа:

В прошлом были осложнения беременности, невынашивание беременности, остановки развития плода, гестозы, неудачные попытки ЭКО. У ваших родственников были заболевания сердечно-сосудистой системы

Вы планируете контрацепцию (важно провести всестороннее обследование — гормоны, гемостаз, биохимические показатели). Ваш образ жизни связан с риском получения травм или, напротив,  Вы ведете сидячий образ жизни Вы готовитесь к плановому оперативному лечению (особенно «большие» операции)

Вы хотите знать о рисках развития той или иной патологии. Это знание реально поможет спланировать свою жизнь так, чтобы предотвратить заболевания, снижающие качество жизни.

Особенности молекулярно-генетических анализов

Ø  Не требуют подготовки

Ø  Сдаются один раз в жизни

Как сдаётся анализ?

Сдать анализ можно 7 дней в неделю в часы работы Центра в любой из наших клиник.

Если Вы живёте в другом городе

Вы можете отправить нам материал экспресс-почтой и оплатить по безналичному расчету.

• Маркеры генов сперматогенеза (AZF-фактор) — делеции Y хромосомы
• Генетические маркеры синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) — гены: рецептора андрогенов, инсулина, рецептора активатора пероксисом, цитохрома P450 (CYP11)
• Полиморфизм генов сосудистого тонуса. Предрасположенность к гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсии, инфаркту миокарда. Микроциркуляция, сосудистый тонус: (AGT), (ATGR2), (ATGR1), (ADD), (ACE), (CYP11B2)
• Полиморфизм генов цитокинов (цитокиновый профиль, иммунная конституция человека) (IL1Ra, IL1β +3953, IL4, TNF-α)
• Генетические маркеры адрено-генитального синдрома (мутации 21-гидроксилазы (CYP-21)

Теги: Полиморфизм генов гемостаза   лейденская мутация   гомоцистен   гипертензия   гипертония   сердечно-сосудистые заболевания   тромбоз   инфаркт   инсульт  

Синонимы: Мозаичность генов свертывания

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.

Почему важно знать о проблеме

Как и любое другое заболевание, тромбофилия проявляется при ряде сопутствующих факторов.

Раннее выявление заболевания положительно сказывается на формировании профилактических мер:

• питание;
• витаминотерапия;
• приём антикоагулянтов;
• отказ от вредных привычек.

Все эти меры формируются для каждого человека индивидуально, в зависимости от лабораторных показателей.

Люди с одним генотипом  могут по-разному чувствовать себя в зависимости от условий жизни

Вовремя полученные данные дают возможность предотвратить проявления заболевания, но при этом надо помнить:

1. Тромбофилия, как заболевание влияет только на появление первого острого тромбоза.
2. Рецидивы тромбозов, связанные с патологией, проявляются только в 10% случаев, и в основном зависят от провоцирующих факторов.
3. Не всегда наследственная тромбофилия протекает изолированно, проявление сочетанных мутаций — вполне распространенное явление.
4. Появление признаков тромбоза в подростковом или детском возрасте чаще всего связано с наследственными мутациями.
5. Профилактика рецидива тромбозов при тромбофилии путем приема антикоагулянтов не всегда оправдана.
6. Гены тромбофилии можно выявить в любом возрасте, противопоказаний для проведения анализа нет.
7. Возраст — фактор, влияющий на появление тромботических осложнений, поэтому рецидивирующие тромбозы в пожилом возрасте нельзя связывать только с генетической наследственностью.
8. Изучение генов с мутациями продолжается уже лет, и выявление новых типов мутаций не исключено.
9. Тромбофилия не лечится. Профилактические меры лишь предупреждают появление тромбоэмболий, но не избавляют от мутации генов.

Тромбофилия и выкидыши

По оценкам ученых, 15% всех клинически диагностированных беременностей заканчиваются выкидышем. Рецидивирующие выкидыши встречаются у 0,4–2% пар. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) определяет повторные выкидыши как три или более случаев прерывания беременности, произошедших до 20-й недели беременности.

Определение факторов риска повторного невынашивания беременности включает анатомические, гормональные, иммунологические тесты, анализ хромосомных аберраций, а также лабораторные биохимические и генетические тесты на тромбофилию. 

И врожденная (наследственная), и приобретенная тромбофилия повышают риск потери беременности. В медицинской литературе больше всего данных можно найти по антифосфолипидному синдрому (АФС). Результаты крупномасштабного клинического исследования, проведенного Институтом акушеров и гематологов (NOHA), показали сильную корреляцию между необъяснимой потерей беременности и наличием мутаций протромбина и фактора V в гетерозиготной системе.

Диагностические тесты: что обычно входит в пакет генетических тестов TROMBOFILIA

Врожденная тромбофилия определяется мутациями в определенных генах. Эти изменения можно выявить с помощью генетического тестирования. 

Популярные исследования:

• Фактор свертывания IX;
• Фактор свертывания XI;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR;
• Лейденские исследования мутации F5 и 20210G> A F2;
• Гиперпротромбинемия – ген протромбина;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тест на мутацию Leiden F5;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – исследование 20210G> A F2;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии;
• Диагностика генетической предрасположенности к тромбозам;
• Диагностика предрасположенности к тромбозам – лейденская мутация;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR.

Пакет TROMBOFILIA во многих лабораториях включает анализ 3 мутаций и 3 полиморфных изменений в 5 генах, ответственных за генетически детерминированную склонность к образованию тромбов.

Название гена
Белок, кодируемый геном
Объем исследования
F5
Фактор V Лейден (около 1619G> A)
p.R506Q, традиционное название: лейденская мутация. Лейденская мутация в гене фактора свертывания крови V увеличивает риск тромбоза, инсульта и сердечного приступа. Эта мутация также может быть прямой причиной акушерских осложнений, включая выкидыш.
F2
Протромбин (c. * 97G> A) (в противном случае c. 20210G> A)
c.20210G> A. Наличие мутации в гене фактора свертывания крови II приводит к усилению синтеза протромбина. Высокий уровень протромбина приводит к повышенному свертыванию крови и повышенному риску симптомов тромбоэмболии и ее последствий. Наличие мутации в гене протромбина значительно увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности.
HABP2
Связывающий белок гиалуроновой кислоты, также известный как протеаза, активирующая фактор VII. 
p.G534E (rs7080536), традиционное название: вариант Марбург I
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. MTHFR (c.665C> T; c.1286A> C) (в противном случае c.677C> T, c.1298A> C)
p.A222V (c.C677T, rs1801133), p.E492K. Полиморфизмы гена MTHFR нарушают метаболизм фолатов и аминокислот гомоцистеина, что может способствовать развитию тромбоза и атеросклероза. Согласно некоторым научным отчетам, изменения в гене MTHFR могут увеличивать риск самопроизвольного выкидыша и развития дефектов нервной трубки у плода.    
Фактор V R2 
Фактор V R2 (c.3980A> G) (иначе c.4070A> G)
Сосуществование изменения варианта R2 гена фактора свертывания крови V с лейденской мутацией в гене фактора свертывания крови V может увеличить риск развития тромбоэмболии.
PROC
Протеин C
нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
PROS1
Белок S
нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
SERPINC1
Антитромбин III. PAI-1 / SERPINE1 (c.-820_-817G (4_5))
Два наиболее распространенных изменения: p.R47C (rs121909547) и p.A384P (rs121909548). Присутствие гена ингибитора активатора плазминогена-1SERPINE1 (PAI-1) аллеля 4G в промоторе способствует развитию тромбоэмболии и сердечных заболеваний

Это особенно важно при сосуществовании с мутациями в других генах, связанных с этиологией тромбоэмболии. Присутствие полиморфизмов 4G / 4G и 4G / 5G в промоторе гена SERPINE1 влияет на концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1, что может привести к трудной имплантации эмбриона, неудачам в процедуре ЭКО и повторным выкидышам в первом триместре беременности.
THBD
Тромбомодулин
Нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген

В диагностике тромбоза наиболее чувствительны лабораторные исследования с использованием метода секвенирования ДНК. Они позволяют обнаруживать, помимо частых мутаций, также редкие изменения, часто не описанные в медицинской литературе. (Рис.1.)

Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5

Рис. 1. Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5.

Верхняя последовательность – наличие мутации в обеих копиях гена (т.н. гомозиготная), нижняя последовательность – правильная последовательность (нет лейденской мутации). Нуклеотид, который был изменен в результате мутации, отмечен красной рамкой.

Полиморфизм 1691 G->A (R506Q) гена F5 («мутация Лейден»)

Исследование полиморфизма 1691 G->A (R506Q) гена F5, «мутация Лейден») имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие нарушений в свертывающей системе крови, оценить вероятность сердечно-сосудистой патологии у потомства.

Данный полиморфизм исследуется в составе следующих профилей лаборатории ИНВИТРО:

• 101 ГПМ VIP обследование — гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 101 ГПЖ VIP — обcледование — гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПМ Ты и я — здоровая семья — гены — мужчина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 102 ГПЖ Ты и я — здоровая семья — гены — женщина (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПМ Здоровье ребенка — гены — мальчик (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 103 ГПЖ Здоровье ребенка — гены — девочка (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 104ГП Здоровый образ жизни — гены (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 105ГП Я здоров — гены — минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 106ГП Я здорова — гены — минимум (с выдачей Генетической карты здоровья)
• 107ГП Хочу стать папой — гены
• 108ГП Хочу стать мамой — гены
• 109ГП Женские проблемы — гены
• 110ГП Подготовка к операции — гены
• 111ГП Кардио — гены Функции
• 114ГП Тромбофилия — гены
• 118ГП Опасность при приёме оральных контрацептивов
• 123ГП Тромбофилия — гены — минимум (F2, F5)

Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Коагуляционный фактор V является одним из важных компонентов свертывающей системы крови. Его функция заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина. Полиморфизм 1691 G->A (R506Q) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придает устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несет серьезную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Показания к назначению анализа

• определение риска сердечно-сосудистых заболеваний, осложнений беременности;
• оценка вероятности заболеваний у потомства.

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: цельная кровь (2 — 3 мл), взятая с ЭДТА.

Метод определения: ПЦР-масс-спектрометрия.

Сроки исполнения: 12 рабочих дней.

Варианты заключений:

• G/G — нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;
• G/A — гетерозиготная форма полиморфизма;
• A/A — мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме.

Частота встречаемости варианта A полиморфизма в популяции: 2 — 6%.

Преобладающий генотип в популяции: (G/G).

Вероятность гомозиготной формы варианта A полиморфизма у потомства:

• 100% при генотипе обоих родителей A/A;
• 50% при генотипе родителей A/A и G/A;
• 25% при генотипе обоих родителей G/A.

Литература

1. De Bruijn S.F., Stam J., Koopman M.M., Vandenbroucke J.P. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users and in carriers of hereditary prothrombotic conditions. The Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group //BMJ.- 1998.- V. 316, N 7131.- P. 589-592.
2. Doix S., Mahrousseh M., Jolak M. e.a. Factor V Leiden and myocardial infarction: a case, review of the literature with a -analysis // Ann Cardiol Angeiol (Paris).- 2003.- V. 52, N 3.- P. 143-149.
3. База OMIM +227400 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=227400

Классификация ТФ

ТФ — это нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания. Наиболее распространенные, но далеко не все тромбофилические состояния суммированы в таблице 1. В основе классификации ТФ лежит выделение наследственных и приобретенных факторов риска (ФР) тромбоза. Данное разделение является достаточно условным, т.к. множество тромбофилических состояний может иметь двойственную природу. Например, дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина (АТ), протеинов C и S (ПрС и ПрS), может иметь генетическую причину, а может быть следствием печеночной недостаточности, сепсиса, гемодиализа, химиотерапии и множества других заболеваний. Генетически обусловленные нарушения в системе гемостаза определяют термином “наследственная ТФ”.

Таблица 1

Классификация ТФ

Наследственные	Наследственные или приобретенные	Приобретенные
Лейденская мутация гена фактора V Полиморфизм G20210A гена протромбина Мутация Padua гена фактора IX Мутация V617F гена JAK 2 Полиморфизм А1298С гена МТГФР Полиморфизм C10034Т гена гамма-цепи фибриногена Полиморфизм Leu34Val гена фактора XIII Полиморфизмы генов —  эндотелиального рецептора ПрС —  протеина Z —  ингибитора протеин Z-зависимой протеазы —  тромбомодулина —  липопротеина(а) —  ADAMTS13 —  Калретикулина —  АТИФ —  ИПТФ —  АПФ Группа крови (не-0)	Дефицит антитромбина Дефицит протеина С Дефицит протеина S Повышенная активность факторов V, VIII, IX, X, XI, ИАП-1, АТИФ Дисфибриногенемия Гипергомоцистеинемия Дефицит плазминогена Дефицит ИПТФ Уровень фактора Виллебранда Повышение уровня микровезикул тромбоцитарного происхождения Повышение уровня микровезикул из эндотелиоцитов Повышение уровня микровезикул несущих тканевой фактор или аннексин V	Антифосфолипидный синдром Миелопролиферативные заболевания Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Онкология Нефротический синдром Воспалительные заболевания кишечника Синдром Бехчета Системная красная волчанка Застойная сердечная недостаточность Дыхательная недостаточность Беременность Ожирение Возраст Длительная иммобилизация Прием эстрогенов, ГКС Химиотерапия

Сокращения: ADAMTS13 — дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондин-1-гомологичным доменом (протеаза, расщепляющей фактор Виллебранда), JAK 2 — Янус-киназа 2 типа, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, АТИФ — активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, ГКС — глюкокортикостероиды, ИАП-1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа, ИПТФ — ингибитор пути тканевого фактора, МТГФР — метилентетрагидрофолат редуктаза, ПрС — протеин С.

Среди наследственных ТФ наиболее изученными являются дефицит АТ, дефицит ПрС и ПрS, лейденская мутация и мутация G20210A гена протромбина — их объединяют термином “классическая” наследственная ТФ.

Подробное описание исследования

Название гена: F5 (Фактор коагуляции V (проакцелерин) / coagulation factor V (proaccelerin, labile factor)

Исследуемый полиморфизм: Factor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Функция гена: кодирует аминокислотную последовательность коагуляционного фактора 5, который является одним из компонентов свертывающей системы крови. Активированный фактор 5 (FVa) в комплексе с активированной протромбиназой (FXa) превращает протромбин в тромбин, что в свою очередь приводит к формированию кровяного сгустка. Фактор 5 активируется тромбином, а за его деградацию отвечает активированный белок С.

Характерные проявления полиморфизма:

• ранние венозные тромбозы (в возрасте моложе 50 лет),
• венозные тромбозы с необычной анатомической локализацией,
• при патологии беременности (привычное невынашивание беременности, отставание развития плода, гестозы, преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, самопроизвольное прерывание беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии),
• у курильщиков,
• на фоне приема оральных контрацептивов или гормонозаместительной терапии,
• при совместном носительстве у пациента мутантного варианта гена MTHFR (полиморфизм: C677T) риск тромбоза повышается кратно!

Лейденская мутация и осложнения беременности:

У пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии.

Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития:

• невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза);
• отставания развития плода;
• позднего токсикоза (гестоза);
• фетоплацентарной недостаточност;
• плацентарного тромбообразования (тромбозы в плаценте являются причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений).

Тромбофилия является фактором риска осложнений беременности.

Лейденская мутация и тромбофилия:

Тромбофилия может быть как наследственным нарушением, так и связана с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина и др. Риск тромбофилии возрастает у пациентов, у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 — 50 лет). У многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся лейденская мутация, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и мутация гена протромбина G20210A (F2 — Фактор коагуляции II).

Показания к назначению исследования:

• тромбозы
• наличие инфаркта, инсульта или тромбозов в анамнезе у пациента или у близких родственников
• подготовка к операции
• подготовка к беременности
• при патологии беременности
• невынашивание беременности
• подготовка к приему оральных контрацептивов и при гормонозаместительной терапии (при приеме оральных контрацептивов риск тромбозов у носителей патологических аллелей повышается в сотни раз).

Полиморфизм передается потомству с вероятностью 50%. Поэтому, при обнаружении у пациента данного полиморфизма, необходимо обследовать его ближайших родственников для уточнения их генетического профиля и своевременного применения мер профилактики тромбозов.

Тестирование больных с редкими типами венозных тромбозов

Правила тестирования представлены в рекомендациях Британского Комитета по разработке стандартов в гематологии (BCSH) от 2012г . В большинстве случаев рутинное тестирование не рекомендуется, т.к. отсутствуют клинические данные по необходимости коррекции антитромботической терапии в случае выявления наследственной ТФ. После первого эпизода тромбоза центрального венозного синуса — целесообразность тестирования не доказана, но может быть обсуждена продленная терапия при выявлении дефицита АТ, ПрС и ПрS. Частые причины тромбоза абдоминальных вен — цирроз, миелопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, мутации в гене янус- киназы 2 типа, целесообразность тестирования на наследственную ТВ не определена. Тромбоз вен верхних конечностей, вен сетчатки, венозные тромбозы в мочеполовой системе — не рекомендуется тестирование. Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть возможность тестирования на наследственную ТФ в случаях тромбоза центрального венозного синуса и абдоминальных вен .

Симптомы тромбоза

Склонность к тромбозу обычно бессимптомна, вероятно, у 90-95% носителей симптомы отсутствуют до 50 лет. Общие опасения возникают в любое время жизни, как правило, при наличии нескольких факторов риска, венозного тромбоза (обычно в глубоких венах конечностей) и тромбоэмболии легочной артерии. Иногда наблюдается менее типичное расположение, такое как вены головного мозга, печени, брюшной полости, сетчатки или артериальных сосудов.

Тромбоз может быть в поверхностных или глубоких венах, обычно в ногах. По своему расположению его можно разделить на генерализованную и локальную формы. В патогенезе заболевания ключевую роль играют замедление кровотока, повреждение сосудистой стенки и нарушение баланса между про- и антикоагулянтными факторами крови. 

Наиболее важные симптомы тромбоза глубоких вен – боль при ходьбе и стоянии, отек конечностей, повышение температуры пораженного участка тела и покраснение кожи, синяк на пораженном участке. В большинстве случаев симптомы тромбоза появляются внезапно в течение нескольких дней. 

Отек конечностей

Нелеченный тромбоз может привести к развитию тромбоэмболии, которая является непосредственной угрозой для жизни. Именно поэтому так важна диагностика тромбоза, тем более что во многих случаях заболевание может развиваться длительное время без каких-либо видимых симптомов. Правильная диагностика тромботической болезни и проведение соответствующего лечения улучшает прогноз, снижая риск эмболии и ее осложнений.

Врожденная тромбофилия

Наличие одной из мутаций увеличивает риск тромбоза примерно в 5 раз у взрослых и примерно в 3 раза у детей. Если присутствует более одной мутации, риск тромбоза увеличивается. Рецидивы тромбоза наблюдаются у 1/4 -1/3 пациентов, обычно в течение нескольких лет, также существует явный риск рецидива заболевания у беременных, у которых ранее были симптомы тромбоза. 

Кроме того, у носителей мутации есть независимый риск самопроизвольного аборта (через 10 недель), метастатического заболевания, отслойки плаценты, задержки внутриутробного развития, с симптомами примерно у 10% женщин, не связанными с венозным тромбозом. У гомозигот симптомы похожи по степени выраженности, обычно появляются раньше, но риск появления симптомов во много раз выше.

Симптомы

У большинства людей с фактором V Лейден заболевание протекает бессимптомно. Тем не менее, первым признаком патологии является образование тромбов – тромбоз.

Некоторые тромбы не представляют опасности и со временем растворяются. Другие могут угрожать жизни пациента. Симптомы тромбоза зависят от места образования тромба, риска его отрыва и направления его возможной миграции.

Образование тромбов в глубоких венах

Это так называемый тромбоз глубоких вен (ТГВ). ТГВ может не сопровождаться симптомами. Если они возникают, то проявляются, как правило, в нижних конечностях, в том числе в районе голени и стопы, а именно:

• Боль
• Выраженная отечность
• Покраснение
• Повышение температуры
• Образование тромбов ближе к поверхности кожи

Это так называемый тромбоз поверхностных вен, флебит или тромбофлебит. Он проявляется, как правило, следующими симптомами и признаками:

• Повышение температуры
• Болезненность или боль, часто внутри или вокруг тромбированной вены
• Покраснение
• Миграция тромба в легкие

Это так называемая легочная эмболия, которая развивается, когда тромб отрывается от стенки глубокой вены, мигрирует через правый отдел сердца в легкие, где блокирует кровоток. Может иметь следующие симптомы:

• Внезапная одышка
• Боль в грудной клетке на вдохе
• Выделение при кашле кровянистой мокроты или мокроты с кровью
• Учащенное сердцебиение (тахикардия)

Условия, при которых необходимо обратиться к врачу

Необходимо немедленно обратиться к врачу:

• При наличии признаков или симптомов легочной эмболии, а именно боль или дискомфорт в грудной клетке.
• При наличии признаков или симптомов ТГВ, а именно боль в нижних конечностях или их отечность.

Необходимо обратиться к врачу:

• При наличии тромбоза в семейном анамнезе или наличии фактора V Лейден у кого-либо из членов семьи. Следует проконсультироваться с лечащим врачом о возможных рисках и преимуществах генетического обследования на выявление данного заболевания.
• Развитие одного или нескольких эпизодов тромбоза без видимых причин, особенно в возрасте до 50 лет.

Комплекс анализов «Биологический риск приема гормональных контрацептивов»

Пероральные контрацептивы являются одними из самых эффективных для предохранения от нежелательной беременности. Они используются не только в плане контрацепции, но и как регуляторы гормонального фона женского организма.Но они не так безобидны, как представляют их производители. Одним из самых распространенных осложнений при приеме гормональных контрацептивов является нарушение гемостаза. Эстрогены активируют свертывающую систему крови и тем самым способствуют патологическому тромбообразованию. Вероятность развития тромбозов при приеме оральных противозачаточных увеличивается при наличии мутаций генов факторов свертывания II и V. В связи с этим решение об их применении должен принимать только акушер-гинеколог на основании комплекса анализов на биологический риск приема гормональных контрацептивов.

В чем суть анализа генов факторов свертывания крови

Это исследование заключается в обнаружении генетических маркеров F2 и F5, которые свидетельствуют об имеющемся риске нарушения свертываемости крови.Мутация V свертывающего фактора крови (мутация Лейдена) почти в 9 раз увеличивает риск тромбообразования в венах нижних конечностей при приеме гормональных контрацептивов. Этот фактор отвечает за образование фибрина и тромботического сгустка. Свертывающая и противосвертывающая системы находятся в постоянном равновесии, чтобы избежать кровотечения и чрезмерного тромбообразования. Поэтому V фактор в норме инактивируется протеином С (АРС). Но при мутации F5 G1691A этот белок не действует на V, вследствие чего развивается гиперкоагуляция.Лейденовская мутация очень часто сочетается с мутацией протромбина G (F2 G20210A), которая повышает его содержание в крови.  Аномалия гена фактора II может привести к тромбозам не только вен, но и артерий головного мозга и сердца, приводя к инсультам и ишемической болезни сердца вплоть до инфаркта миокарда. Прием гормональных контрацептивов и наличие одновременно двух этих маркеров увеличивает риск возникновения сосудистых осложнений до 30 раз.

Как проводится анализ генов факторов свертывания крови?

Для исследования производится забор венозной крови или буккального эпителия. Никакой специальной подготовки для проведения анализа не требуется.

Кому назначается анализ генов факторов свертывания крови?

Данный анализ проводится:

• женщинам, планирующим прием пероральных контрацептивов;
• при приеме в качестве заместительной терапии, если имеются гормональные нарушения;
• если уже имеются данные о нарушении тромбообразования и принимаются оральные противозачаточные.

Для каждого из маркеров будут получены генотипы, по которым можно определить наличие или отсутствие аномалии гена.

1. G/G – нет маркеров мутации.
2. G/A – есть предрасположенность к нарушению свертывания.
3. A/A – клинически значимый генотип – мутация обнаружена.

При обнаружении генотипа А/А рекомендуется замена гормональных противозачаточных на другой вид контрацепции. В то же время отсутствие маркеров мутации не исключает наличие умеренного риска тромбозов.

Кому следует пройти обследование на тромбофилию?

Основные показания к генетическому тестированию на тромбоз:

• Диагностика венозного тромбоза, особенно неспровоцированного в возрасте до 50 лет, или рецидивирующих случаев венозного тромбоза или тромбоза атипичной локализации или тромбоза, связанного с гормональными нарушениями (беременность, послеродовой период, использование эстрогенов в заместительной или противозачаточной терапии); 
• Диагностика репродуктивной недостаточности, особенно повторных выкидышей через 10 недель, тяжелых случаев преэклампсии, отслоения плаценты или значительного ограничения внутриутробного развития, а также некоторых врожденных аномалий; 
• Диагностика случаев «изолированной» тромбоэмболии легочной артерии и случаев сердечного приступа или инсульта у курящих женщин в возрасте до 50 лет; 
• Семейные тесты: обнаружение мутаций в гене F2, F5 или MTHFR у родственника в семьях с симптоматическим тромбозом до 50 лет Рекомендуется проверить бессимптомных братьев и сестер носителя, особенно перед плановой операцией и женщин, связанных с носителем, до планируемой беременности или запланированного приема эстрогенов.

Сделайте генетический тест на тромбофилию, если:

• у вас есть семейная история тромбофилии;
• в вашей семье были случаи тромбоэмболии; 
• у вас в анамнезе были тромботические события;
• вы планируете беременность;
• у вас случился выкидыш или был мертворожденный ребенок;
• используете или собираетесь использовать гормональные контрацептивы; 
• принимаете или собираетесь использовать заместительную гормональную терапию;
• вы курите;
• у вас диабет;
• вам больше 60 лет;
• вы подвержены дополнительным факторам риска венозного тромбоза, например, предстоит хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация после травмы, путешествие на машине или самолете.

Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?

• Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период. 
• Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
• Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
• Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
• Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.